/КРОСС/ Лекостепенното хронично възпаление, което хората са склонни да игнорират, може да предизвика развитието на изключително опасни заболявания, според скорошно проучване, съобщава The New York Times. Изследванията по този въпрос обещават голям пробив в медицината.

Възпалението е основна причина за заболявания и смърт. Ключов виновник тук е познатото нискостепенно хронично възпаление, което причинява продължителна активност на имунните клетки при липса на непосредствена заплаха за организма. Нарастващите доказателства свързват този тип възпаление с много заболявания, които често засягат човешкото тяло с възрастта, като диабет, рак и болестта на Алцхаймер.

Научните изследвания потвърждават, че хроничното възпаление често действа не само като симптом, но и като основна причина за редица заболявания. Това разбиране на проблема може да се превърне в един от най-важните пробиви в медицината на 21-ви век .

Традиционно сме разделяли болестите на отделни категории: инфекциозните заболявания са били отделени от неинфекциозните; острите разстройства като инсулти са били отделени от хроничните заболявания като астма; заболяванията, включващи клетъчна пролиферация, като рак, са били отделени от заболяванията, включващи клетъчна смърт, като болестта на Алцхаймер. Лекарите също така са разграничавали заболявания, които засягат един орган или система в тялото, от тези, които засягат други органи или системи. Същата логика важи във всички медицински дисциплини. Напоследък обаче осъзнаваме колко взаимосвързани са всички системи на тялото. Все по-голям брой учени стигат до заключението, както е изразено от професор Питър Либи от Медицинския факултет на Харвард, който е и кардиолог в болница „Massachusetts General Brigham and Women's": „Всички ние по същество изучаваме едно и също заболяване", защото възпалението е в основата на толкова много различни заболявания.

Този иновативен подход към проблема даде мощен тласък на научните изследвания: учените започнаха да изучават по-подробно как възпалението е свързано с различни заболявания. В същото време нарастващият брой открити връзки стимулира уелнес индустрията, която активно монетизира тази тема, като предлага на потребителите противовъзпалителни продукти и препоръки.

Медиите са пълни със заглавия за това как да се „борим" с възпалението с, уж, шест плода или чрез спазване на девет здравословни навика. В своите публикации учените се опитват да отговорят на въпроса дали терапията с възпаление може да предотврати деменция или да помогне за облекчаване на депресията. В своите подкасти блогърите се задълбочават във връзката между хроничното възпаление и дълголетието. В платформи като TikTok и Reddit потребителите активно споделят съвети за борба с хроничното възпаление, предлагайки различни подходи - от гладуване и ледени бани до инжекции с медни пептиди. Препоръчителните мерки включват избягване на ултрапреработени храни и пластмаса, минимизиране на излагането на пестициди, замърсяване и кърлежи, както и борба със самотата.

В повечето от тези съвети има зрънца истина. Появиха се дори доказателства, че стресорите и замърсителите могат да допринесат за хронично възпаление на ниво популация; освен това тези негативни въздействия се натрупват с течение на времето, като в крайна сметка увеличават риска от заболявания, свързани със стареенето, като рак, сърдечно-съдови заболявания и невродегенеративни разстройства.

Миналата година в списанието Nature Aging беше публикувано проучване, което изследва възпалителните маркери при хора с много различен начин на живот (проучването включва коренното население от слаборазвитите региони на Боливия и Малайзия, както и Италия и Сингапур). Смята се, че тези маркери се увеличават с възрастта и водят до хронични заболявания. Проучването установи, че в развитите страни тези маркери се държат според очакванията. Въпреки това, при коренното население от слаборазвитите региони, въпреки че показват подобно високи нива на маркери, те остават стабилни през целия живот на местните и са безвредни, което означава, че не водят до заболявания.

Тези открития показват, че модифицируеми фактори (включително заседнал начин на живот, неправилно хранене, замърсяване на въздуха, излагане на токсини, липса на сън и стрес) може да са по-склонни да предизвикат хронично възпаление, отколкото се смяташе досега.

Въпреки това, откриването или измерването по друг начин на хронично възпаление в човешкото тяло е изключително трудно. Ето защо твърдението на министъра на здравеопазването и социалните услуги на САЩ Робърт Ф. Кенеди-младши, че хроничното възпаление при американските деца може да бъде визуално открито (чрез изражение на лицето или „движение на тялото"), е фундаментално неправилно. Кенеди изложи тази гледна точка миналата година на събитие за подписване на законопроект в Тексас. (Здравните служители често правят общи твърдения, че самото възпаление може да доведе до заболяване.) Възпалението не може да се види или усети. Няма общоприет начин за измерване на нивата на възпаление или за проследяване на неговата динамика.

Без тези данни хората са обречени постоянно да се тревожат за възпалението, гледайки на него като на нищо повече от заплаха, с която трябва да се борим. „Стигнахме дотам да мислим за скритото възпаление като за абсолютно зло, което трябва да се лекува с хапчета", каза ми Алън А. Коен, професор по екологично здраве и изследовател на стареенето в Училището по обществено здраве „Джоузеф Мейлман" към Колумбийския университет. Той е водещ автор на статията, публикувана в списанието Nature Aging.

Проблемът е, че възпалението не е някакъв отделен обект, вирус или клетка, която може да бъде атакувана от специфично лекарство или терапия. Вместо това, то е продукт на невероятно сложна регулаторна мрежа, чието функциониране едва започваме да разбираме. Както ми каза професор Коен: „Възпалението е по същество набор от системи, които сигнализират, че нещо не е наред в тялото." Следователно, неутрализирането на възпалението без ясно разбиране на причината му е по-вероятно да причини проблеми, отколкото ползи.

Острото възпаление, от друга страна, се развива бързо и води до ясни симптоми: треска, подуване, зачервяване, локализирана топлина и болка. Всичко това са признаци, че имунната система работи усилено за унищожаване на патогени и възстановяване на увредените тъкани.

Без възпалителния процес, който защитава човешкото тяло, на пръв поглед безобидните бактерии и вируси просто биха унищожили тялото само за няколко дни. Този възпалителен процес се инициира от големи имунни клетки, наречени макрофаги.

Макрофагите присъстват във всеки основен човешки орган от раждането и играят ключова роля в така наречената вродена имунна система, чиято история датира отпреди приблизително 600 милиона години.

Основната функция на макрофагите по време на нормално функциониране на тялото е да премахват клетъчните отпадъци и да поправят уврежданията. („Макрофаг" на гръцки означава „голям поглъщач".) Веднага щом вирус, бактерия или друг опасен агент (като токсин) попадне в тялото, макрофагите незабавно се задействат.

Те първо разпознават и атакуват нашественика, като едновременно с това освобождават сигнализиращи протеини в кръвния поток. Тези протеини привличат допълнителни клетки, за да защитят и прочистят тялото. Те достигат и до костния мозък, стимулирайки образуването на макрофаги от белите кръвни клетки и хипоталамуса, причинявайки повишаване на температурата. По време на инфекция макрофагите транспортират проба от патогена до Т и В клетките в лимфните възли, като по този начин задействат производството на антитела срещу бактерии или вируси.

За да се улесни движението на клетките и протеините, кръвоносните и лимфните съдове се разширяват и стават по-порьозни, позволявайки на повече имунни клетки да достигнат до засегнатите области. Това причинява типичните признаци на възпаление - зачервяване, подуване и треска.

След като имунната система унищожи патогена или помогне за заздравяването на раната, макрофагите започват да помагат на тялото да се върне към нормално функциониране. Ако е успешно, възпалението отшумява. Острите симптоми са лесни за овладяване: просто нанесете лед или, да речем, вземете аспирин и ефектът ще бъде забележим много бързо.

Но ако възникне неуспех на който и да е етап, възпалението може да продължи дори след като първоначалната заплаха е изчезнала. Това хронично, нискостепенно възпаление е важен научен проблем и учените постепенно намират отговори на свързаните с него въпроси.

Хроничното възпаление е трудно за откриване: стотици протеини, често в различни комбинации, могат да бъдат замесени; въпреки това, повечето от нашите граждани нямат способността да наблюдават тези протеини динамично, за да определят дали човек е здрав в момента или не.

През 1986 г. е направена една от първите значителни стъпки в изучаването на вредните ефекти от продължителното, неотслабващо възпаление. Тогава патологът Харолд Дворак от болница „Бет Израел" провежда семинар, на който демонстрира сходството между имунните процеси, които образуват белегова тъкан, и тези, участващи в образуването на рак. Той озаглавява статията си, публикувана по-късно в „The New England Journal of Medicine", „Тумори: Незарастващи рани".

Работата на Дворжак не отговори на въпроса как раковите клетки са способни да избегнат имунната защита на организма. В същото време, както рискът от рак, така и вероятността от много метаболитни, неврологични и сърдечно-съдови заболявания се увеличават с възрастта.

През 2000 г. изследователят Клаудио Франчески и неговите колеги от Италианския национален изследователски център по стареене въвеждат термина „възпалително стареене". Те вярвали, че това скрито възпаление е коренната причина за повечето заболявания, свързани с възрастта. Те наблюдавали, че през целия живот макрофагите са изложени на множество стресови фактори: не само бактерии и вируси, но и химикали, топлина и радиация. Дори физическата активност и диетата, които на пръв поглед са полезни за оцеляването, могат да бъдат вредни фактори. С възрастта обаче макрофагите се износват и започват да функционират по-неефективно: те са по-малко способни да поправят щетите и са все по-принудени да работят непрекъснато.

Да, възпалителното стареене е очевидно неизбежно, но не винаги води до заболяване: здравите, дълголетни индивиди изпитват хронично възпаление на нива, подобни на тези, наблюдавани при хора с патологии, свързани с възрастта. Следователно, учените предполагат, че възпалителното стареене може просто да е необходим фонов процес, докато допълнителен фактор - като генетична предразположеност - е необходим, за да се предизвика заболяване.

Към началото на 2000-те години се бяха натрупали значителни доказателства, свързващи хроничното възпаление със стареенето и сериозните заболявания. Връзката между тези фактори и възпалението обаче никога не беше доказана: това би изисквало мащабни рандомизирани контролирани проучвания.

Тези и други проучвания на учени добавиха към нарастващия брой доказателства от началото на 2000-те години, че хроничното възпаление е свързано както със стареенето, така и със сериозни заболявания. Проучванията обаче не доказаха, че възпалението е причината за тези заболявания. Това би изисквало рандомизирано контролирано проучване, включващо няколко хиляди души.

Такава възможност се появи през 2011 г., когато фармацевтичният гигант Novartis финансира клинично изпитване на ново противовъзпалително лекарство, предназначено да намали риска от усложнения от атеросклероза. Атеросклерозата се характеризира с натрупване на мастни плаки по вътрешните стени на артериите, основен рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания (атеросклерозата е друго състояние, чийто риск се увеличава с възрастта). Лекарите знаеха, че високият холестерол може да причини атеросклероза, но, изненадващо, много хора, които са развили заболяването, са имали нива на холестерол, считани за нормални. Учените се чудеха: може ли това несъответствие да се обясни с възпаление?

Четиригодишно проучване установи, че гореспоменатото противовъзпалително лекарство, разработено от Novartis, намалява риска от инфаркт или инсулт с приблизително 15 процента. Това откритие демонстрира, че самото възпаление може да причини състояния, свързани с атеросклероза. Изненадващо, пациентите, получаващи лекарството, са имали значително по-ниски нива на смъртност от рак в сравнение с тези, получаващи плацебо, но са умирали малко по-често от тежки инфекции и сепсис. Вероятно това се дължи на факта, че лекарството потиска възпалителните процеси, което означава, че намаляването на възпалението едновременно намалява способността на имунната система да се защитава срещу патогени. В крайна сметка фактът, че лекарството е одобрено само за ограничен брой показания, отразява двойствеността на терапията за хронично възпаление: лечението може както да спаси, така и да навреди на пациентите.

Резултатите от изследването, публикувани в The New England Journal of Medicine през 2017 г., привлякоха вниманието на учени от различни области. В коментар върху изследването в списание Circulation Research, експертите описаха резултатите като „новаторски", а значението им - като „важен етап". Това предполага, че лечението на хронично възпаление може бързо да подобри здравето на пациентите.

Предизвикателството беше как да се балансира потенциалната полза с непосредствения риск, а именно намаляване на способността на организма да се бори с болестите. „Ключът е да се изберат хора, за които ползите надвишават рисковете", каза ми Питър Либи, един от лекарите, ръководещи проучването на Novartis.

Джонатан Кипнис, невролог и имунолог във Вашингтонския университет в Сейнт Луис, който изучава влиянието на възпалението върху когнитивната функция и невродегенеративните заболявания, предлага образно да се сравни хроничното възпаление с пътен екип, пристигащ на улицата ви, за да поправи спукана тръба. Докато работниците вършат важна работа, те неизбежно създават допълнителни проблеми: шум, прах и задръствания. И тези нови проблеми могат да станат толкова сериозни, колкото самата спукана тръба, или дори по-лоши, в зависимост от това колко дълго работи екипът. В този случай ще трябва да избирате между два лоши резултата. Лечението на възпалението означава да изпратите екипа у дома и да не поправите тръбата, оставяйки я да тече. Или, обратно, да им позволите да останат, като същевременно се опитвате да намалите дискомфорта, който създава тяхното присъствие.

„Тук няма избор между „добро" и „лошо". Тук, както виждаме, дори „доброто" си има цена", каза ми Кипнис. Той добави: „Мисля, че всички сме свикнали да търсим прости отговори. Ще получим отговори, но те няма да са прости."

Учени от Северозападния университет в САЩ планират да започнат пилотни тестове на монитори за възпаление, подобни на тези, използвани от диабетици за проследяване на нивата на глюкозата.

Широко разпространената достъпност на GLP-1 лекарства, като Ozempic и Zepbound, революционизира разбирането ни за това какви биха могли да бъдат отговорите на тези въпроси и колко бързо бихме могли да ги получим. Тези лекарства изглежда умерено намаляват хроничното възпаление в цялото тяло, без да нарушават способността на имунната система да се бори с инфекциите. Пациенти, използващи GLP-1 лекарства за диабет и контрол на теглото, също отбелязват подобрения в редица свързани хронични заболявания.

Ендокринологът Даниел Дракър от болница „Маунт Синай" към Университета в Торонто ми даде няколко примера за това, което пациентите са изпитвали: „Те ми пишат имейли и ми се обаждат. Ето какво казват: „Артритът и болестта на Крон се подобриха. Синдромът ми на хронична умора след COVID [силно задух и слабост при дишане] се подобри. Симптомите на сътресение на мозъка ми намаляха. Ендометриозата ми отшумя. Хроничната ми болка и главоболие изчезнаха."

Първоначално учените свързвали наблюдаваните ефекти със загуба на тегло при пациентите: мастната тъкан произвежда вещества, които провокират възпаление, а намаляването ѝ може да намали възпалението. По-рано тази година обаче голямо клинично проучване показа, че лекарството Wegovy намалява риска от смърт от сърдечно-съдови заболявания, включително инфаркт и инсулт, с 20 процента - и загубата на тегло представлява само една трета от това намаление на риска. GLP-1 лекарствата се използват успешно и за лечение на метаболитни чернодробни заболявания, диабетна нефропатия и сънна апнея.

GLP-1 лекарствата изглежда са способни директно да намалят възпалителните процеси в организма, но точните биологични механизми зад този ефект все още не са ясни за учените. „Повече от двадесет години се опитваме да определим точното местоположение на GLP-1 рецептора в тази област", ​​казва Даниел Дракър. Изследвания, проведени в неговата лаборатория, показват, че тези лекарства действат директно върху имунните клетки в червата и върху определени Т-клетки. GLP-1 изглежда взаимодейства и с неврони в мозъка, които са медиатори на определени видове възпалителни процеси в организма.

Учените обаче едва започват да разбират механизмите, лежащи в основата на тези взаимодействия. Тук, чрез конкретен пример, виждаме, че нашето разбиране остава недостатъчно. Учените, обмисляйки ефективността на GLP-1 лекарствата при лечението на други заболявания, вярваха, че тези лекарства вече могат да се използват за лечение на болестите на Алцхаймер и Паркинсон, тъй като и двете са свързани с невровъзпаление. Данните от контролирани, рандомизирани проучвания досега обаче показват смесена ефикасност на такава терапия по отношение на клиничните симптоми.

GLP-1 не е уникален в способността си да се бори с хроничното възпаление. Нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (НИОТ), които предотвратяват репликацията на ХИВ, също така показват, че намаляват риска от болестта на Алцхаймер и макулна дегенерация (група заболявания, които увреждат ретината и нарушават централното зрение - бележка на преводача), като блокират специфична група възпалителни протеини, т.е. предотвратяват сглобяването на инфламазома, преди той да може да предизвика заболяване.

Повечето големи фармацевтични компании в момента разработват лекарства, базирани на тази концепция. Една от тези компании, Inflamasome Therapeutics, провежда клинични изпитвания на две такива лекарства: първото е предназначено за лечение на вид макулна дегенерация, а второто е предназначено за лечение на ALS (амиотрофична латерална склероза). Тези лекарства са показали много обещаващи резултати, според Джаякришна Амбати, съосновател на Inflamasome Therapeutics и директор на Центъра за напреднали изследвания на зрението в Медицинския факултет на Университета на Вирджиния. „Всичко това може да бъде достъпно за пациентите през следващите 18 до 24 месеца", каза ми той.

Диагностичните възможности за хронично възпаление се разширяват бързо. Обикновено специалистите измерват нивото на определен протеин в кръвта, освобождаван от черния дроб в кръвния поток, когато имунната система е активирана. Само този тест не може да разкрие местоположението или причината за възпалението и следователно изисква интравенозно вземане на кръвни проби в лабораторна обстановка. Следващата година учени от Северозападния университет са готови да започнат първите изпитвания на носими устройства, които ще могат да следят нивата на възпаление в организма в реално време; тези устройства са подобни на тези, използвани от диабетици за проследяване на нивата на глюкозата. Тези устройства ще следят в реално време четири до пет протеина, участващи във възпалението.

Шана Кели, професор по химия и биомедицинско инженерство в Северозападния университет, чиято лаборатория е разработила устройства за наблюдение на възпалението, е посочила примери за въпроси, на които може да се отговори чрез широко прилагане на този подход. Тези въпроси включват: Как диетата влияе върху нивата на възпаление в организма? Какви са влиянията на околната среда върху задействането на мозъчно възпаление при хора, предразположени към невродегенеративни заболявания? И как последствията от такова възпаление влияят на когнитивната функция, поведението и психичните разстройства?

В бъдеще данните в реално време ще позволят бързото наблюдение на нивата на възпалителните протеини, също толкова лесно, колкото на холестерола или кръвното налягане. Ако балансът е нарушен, той може да бъде възстановен чрез промяна на навиците или прием на лекарства. Това ще помогне за намаляване на риска от развитие на по-сериозни заболявания. „Всичко това ще стане нещо обичайно", казва Ерик Топол, основател и директор на Scripps Research Translational Institute, чиято книга „Super Agers" изследва напредъка в науката за дълголетието. „Всичко това е свързано с областта на превенцията на свързаните с възрастта заболявания", каза ми Топол. „Отслабената имунна система често води до развитие на свързани с възрастта заболявания."

Имунологът Мириам Мерад, директор на Института за прецизна имунология „Липшулц" в Медицинския факултет „Икан" в Маунт Синай в Ню Йорк, смята, че една от причините активността на макрофагите да намалява при възрастните хора е, че метаболитните нива се променят с възрастта. Мерад прогнозира, че лекарите от първичната медицинска помощ ще започнат да измерват нивата на макрофагите при пациентите и, ако е необходимо, да предписват добавки, които осигуряват на макрофагите допълнителна енергия, компенсирайки свързания с възрастта спад в тяхната активност.

В статия от 2024 г. в Science, Мириам Мерад и колегите ѝ описват експеримент, който илюстрира динамичното развитие на този процес: първо, те демонстрират, че стареещите имунни клетки могат да катализират растежа на тумори на рак на белия дроб; след това учените успяват да инхибират този процес, като инжектират имунни клетки, взети от млади мишки, в възрастни мишки в лабораторни условия.

Фармацевтичните компании обаче исторически са давали приоритет на инвестирането в лечение пред превантивните терапии, които са по-малко печеливши. Както ми каза Мерад, количеството активна съставка в една доза противовъзпалителни добавки, предлагани в момента на пазара, е значително по-ниско от дозата, чиято ефективност е доказана в научни и клинични проучвания. Това тласка фармацевтичната индустрия да разработва по-мощни лекарства, които могат да лекуват хроничното възпаление, преди то да прогресира до рак.

Може би най-голямото предизвикателство при изучаването на хроничното възпаление е разбирането как точно то функционира в мозъка.

Едно от предизвикателствата е логистично: наблюдението на мозъка на жив човек е технически много трудно. Друга пречка, доскоро, беше дългогодишното убеждение, че мозъкът е напълно изолиран от имунната система на тялото поради липсата на традиционни комуникационни канали - лимфни съдове.

Въпреки това, през 2015 г., Джонатан Кипнис и колегите му откриват мрежа от тръбички, скрити в менингите (слоеве мембрана, обграждащи мозъка и гръбначния мозък), които ги свързват с лимфните възли в шийния отдел на гръбначния стълб. Наличието на тези тръбички оспорва дългогодишното убеждение, че мозъкът има своя собствена автономна имунна система.

„Между мозъка и останалата част от тялото протичат много различни взаимодействия", казва неврологът Бет Стивънс, която ръководи лаборатории в Детската болница в Бостън и Института Броуд в Масачузетския технологичен институт. „Мисля, че с напредване на възрастта имунната ни система става по-склонна към възпаления - тоест, защитният ни механизъм преминава в състояние на повишена готовност - което директно нарушава мозъчната функция и обратно."

Преди малко повече от десетилетие Стивънс прави откритие, което променя разбирането ни за активността на имунните клетки в мозъка. Тя открива, че специализираните макрофаги на централната нервна система (микроглия) по време на развитието на мозъка не само изхвърлят „боклук", но и подрязват отделни невронни връзки - тези, маркирани от други имунни протеини - за да гарантират, че синаптичните мрежи в крайна сметка функционират възможно най-ефективно. Това образуване на синапси, което продължава през целия живот на човек, повдига следния въпрос: ако имунната система, която контролира този процес, внезапно се повреди и започне да унищожава здрави и жизненоважни клетки, това може да предизвика развитието на шизофрения, както и на дегенеративни заболявания като Алцхаймер и Паркинсон.

Бет Стивънс и нейните колеги се опитват да разберат как се променя поведението на микроглията и други имунни клетки по време на началните етапи на дегенерация на здравия мозък. Този подход би могъл да позволи откриването на тези опасни заболявания в предклинични етапи, използвайки кръвни или цереброспинални тестове. „Мисля, че е съвсем реалистично да очакваме, че можем да постигнем това през следващите няколко години", казва Стивънс. Това ще позволи по-бързо разработване на методи за предотвратяване и коригиране на когнитивни нарушения.

Изглежда е по-вероятно да постигнем висока точност при измерване и проследяване на индивидуалното възпаление, отколкото да разберем как ефективно да използваме събраните данни. Въпреки изкушението да използваме лекарства и добавки извън предназначението им, повечето експерти смятат, че цялостният подход е оптимален: балансирана диета, физическа активност и адекватен сън. Преди всичко, трябва да се доверите на препоръките на Вашия лекар.

Мониторингът на възпаленията достига ново ниво: днес дори обикновените хора могат да изпитат от първа ръка как техните навици и среда влияят върху маркерите на възпалението, като по този начин допринасят за научния набор от данни. Както ми каза Даниел Дракър, опитът на пациенти, приемащи GLP-1 лекарства, вече се взема предвид в неговите изследвания: „Слушам внимателно всички и понякога изведнъж ме осенява: „О, Боже мой!" Веднага тичам към лабораторията и казвам: „Трябва да започнем нов проект. Как изобщо работи това?"

Основното предизвикателство сега е дали учени от напълно различни медицински области могат да комбинират своите разнородни данни, за да формират цялостно разбиране за това как хроничното, нискостепенно възпаление влияе върху функционирането на други телесни системи. „Това е цялата идея", казва Стивънс. „Не можете да работите изолирано. Нуждаете се от сътрудничество."